Projekty badawcze
Podstawy systemu wspomagania decyzji
w neurochirurgicznym leczeniu Choroby Parkinsona
Konrad A. Ciecierski, Zbigniew W. Raś, Andrzej W. Przybyszewski

Spis treści

Choroba Parkinsona i zabieg DBS

Choroba Parkinson jest postępującą zwyrodnieniową chorobą mózgu. Choroba upośledza funkcje układu nerwowego, związane z poruszaniem się pacjenta. Ryzyko zachorowania na Chorobę Parkinsona wzrasta wraz z wiekiem. W związku z wydłużaniem się średniej długości ludzkiego życia, stale zwiększa się też ilość osób dotkniętych tą chorobą.

Ponieważ Choroba Parkinsona nie upośledza u pacjenta jego inteligencji ani nie zmniejsza poziomu jego świadomości jej koszt społeczny jest bardzo wysoki. Ludzie o pełnej sprawności intelektualnej są poprzez niepełnosprawność ruchową w sposób postępujący wykluczani z życia społecznego aż do stanu w którym potrzebują stałej zewnętrznej opieki.

Podstawowym sposobem leczenia Choroby Parkinsona jest regularne przyjmowanie przez pacjenta leków zaleconych przez lekarza. Niestety u wielu osób z czasem pojawia się przyzwyczajenie organizmu do otrzymywanych dawek leków. Wymusza to ich zwiększanie aż do momentu, gdy nawet maksymalne dawki leków nie przynoszą pożądanych rezultatów. U osób takich po spełnieniu szeregu medycznych kwalifikacji jako terapia może zostać zastosowane leczenie operacyjne. Jest to operacje neurochirurgiczna, zwana głęboką stymulacją mózgu (Deep Brain Stimulation)

Celem operacji DBS w leczeniu Choroby Parkinsona jest umieszczenie głęboko wewnątrz mózgu pacjenta specjalnej stymulującej elektrody. Elektroda ta, poprzez wysyłanie precyzyjnie dobranych impulsów elektrycznych zmniejsza aktywność pewnej chorobowo nadaktywnej podstruktury mózgu.

Techniczna trudność związana z tą operacją polega na precyzyjnym umiejscowieniu struktury w której umieszczona ma zostać stymulująca elektroda. Struktura ta, określana jako Jądro Niskowzgórzowe ma niewielkie rozmiary (9 x 7 x 4 mm) i jest często słabo widoczna w obrazach uzyskanych z Tomografii Komputerowej i Rezonansu Magnetycznego.

Przerywaną linią oznaczono otwory wywiercone w czaszce.
Elektrody oznaczono kolorem czerwonym.
Jądra niskowzgórzowe oznaczono kolorem zielonym.
Poglądowy schemat pokazujący umiejscowienie elektrod wszczepionych w trakcie operacji DBS

Ze względu na poważne skutki uboczne, jakie może nieść ze sobą nieprawidłowe umiejscowienie elektrody stymulującej, do precyzyjnej lokalizacji Jądra Niskowzgórzowego (określanego też jako STN od Subthalamic Nucleus) używa się wieloelektrodowe systemy do elektrofizjologicznej mikrorejestracji.

W procesie mikrorejestracji, w trakcie zabiegu do mózgu pacjenta wprowadza się trzy równoległe cienkie elektrody. Elektrody te wprowadzane są na głębokość znajdującą się około 10 mm ponad spodziewanym położeniem STN. Od tego momentu elektrody są zagłębiane przez kolejne 15 mm z krokiem 1 mm. Po wykonaniu każdego kroku, wykonuje się rejestrację aktywności tkanki mózgowej znajdującej się w bezpośrednim otoczeniu rejestrujących zakończeń elektrod. W efekcie tej procedury, uzyskuje się 45 tj. (15 x 3) nagrań. W trakcie planowania operacji trajektoria elektrod jest tak wyliczona, aby co najmniej jedna z nich przeszła przez STN.

Sygnał rejestrowany przez elektrody, próbkowany jest z częstością 24 KHz co oznacza, że może on być nawet potraktowany jako zapis dźwiękowy. Poniżej znajdują się takie zapisy dźwiękowe uzyskane przez konwersję autentycznych nagrań z mózgu pacjenta do plików mp3.

Nagranie pochodzące z miejsca znajdującego się
3 mm ponad STN.
Plik mp3 do pobrania
Nagranie pochodzące z wewnątrz STN.
Plik mp3 do pobrania
Nagranie pochodzące z miejsca znajdującego się
3 mm poniżej STN.
Plik mp3 do pobrania

STN jest rejonem o naturalnie zwiększonej aktywności. Znajduje się tam duże zagęszczenie wysoce aktywnych neuronów. W przypadku Choroby Parkinsona aktywność ta zostaje jeszcze dodatkowo zwiększona.
Można wobec tego zakładać, że istnieją metody analizy komputerowej pozwalające na określenie czy dane nagranie pochodzi z STN czy też nie.

Ze względu na fakt, że narkoza znacznie zaburza naturalne funkcjonowanie mózgu pacjenta oraz na konieczną z nim interakcję w kolejnym etapie zabiegu, operacje DBS w Chorobie Parkinsona przeprowadzane są jedynie przy znieczuleniu miejscowym. Mózg jako organ nie zawiera czuciowych zakończeń nerwowych a poprzez to nie generuje odczucia bólu.

Po precyzyjnym ustaleniu, które z elektrod i na jakich głębokościach przeszły przez STN, rozpoczyna się kolejna faza operacji. Elektrody są wycofywane do głębokości zidentyfikowanych jako znajdujące się wewnątrz STN i kolejno przełączane z rejestracji na stymulację. W czasie gdy stymulacja jest aktywna określa się które miejsce wewnątrz STN daje najlepsze efekty terapeutyczne tj. największe zniesienie sztywności mięśniowej i innych objawów Choroby Parkinsona. Finalnie w wybranym w ten sposób miejscu implantowana jest elektroda permanentna.

Opracowany system wspomagania decyzji pozwala w sposób powtarzalny identyfikować optymalną trajektorię dla elektrody permanentnej na podstawie analizy zapisów uzyskiwanych w procesie mikrorejestracji.

Wykrywanie i eliminacja zakłóceń w danych z mikrorejestracji

Dane uzyskane z mikrorejestracji aby mogły być poddane komputerowej analizie muszą być wstępnie oczyszczone z zakłóceń. Zakłócenia te mają charakter mechaniczny lub biologiczny. Ze względu na stopień wzmocnienia sygnału, który jest rejestrowany przez mikroelektrody nawet minimalne bodźce zewnętrzne przekładają się na zakłócenia o mocy i amplitudzie wielokrotnie większej niż sam oryginalnie rejestrowany sygnał. Zakłócenia mogą być powodowane np. przez dotknięcie urządzeń przeprowadzających mikrorejestrację lub po prostu przez wypowiedzenie przez pacjenta jakichkolwiek słów.

Pięciosekundowy fragment nagrania z wyraźnymi zakłóceniami

W procesie eliminacji zakłóceń, sygnał analizowany jest w różnych zakresach częstotliwości. Do uzyskania sygnału w zadanym paśmie częstotliwości wykorzystywana jest dyskretna transformata falkowa (DWT). Transformata ta, w odróżnieniu od popularnej transformaty fourierowskiej (FFT) nie zakłada stacjonarności sygnału. DWT daje też informację nie tylko o postaci sygnału w dziedzinie częstotliwości ale również o tym, jak ta postać zmienia się w czasie.

Sygnał analizowany jest w zakresach 0 - 187,5 Hz oraz 187,5 Hz - 375 Hz. W każdym z zakresów, liczone jest standardowe odchylenie (σ) dla współczynników falkowych. Następnie identyfikowane są te z nich, których moduł jest większy od 1.5 σ. Na podstawie właściwości transformaty falkowej można teraz ustalić, które próbki oryginalnego sygnału odpowiadają wyselekcjonowanym współczynnikom falkowym. Tak wybrane próbki oryginalnego sygnału są zastępowane zerową amplitudą.

Ten sam pięciosekundowy fragment nagrania po usunięciu zakłóceń

Analiza potencjałów czynnościowych komórek nerwowych

Niemal każdy widział kiedyś zapis EKG, jest to wykres aktywności elektrycznej serca. Aktywność elektryczna w sercu jest zsynchronizowana, działa według pewnego rytmu, który zapewnia sprawny przepływ krwi. W przypadku komórek nerwowych taka synchronizacja nie następuje, można co najwyżej obserwować pewne korelacje w zakresie częstotliwości poniżej 23 Hz. Czas trwania samego potencjału też jest znacząco różny. Gdy serce bije kilkadziesiąt razy na minutę, pojedyncza komórka nerwowa potrafi w ciągu jednej sekundy wygenerować nawet ponad 100 impulsów. Czas trwania pojedynczego impulsu - potencjału czynnościowego - to zaledwie ok 1 ms. Różne komórki nerwowe mogą generować potencjały czynnościowe o różnych kształtach. Konkretna komórka nerwowa generuje jednak w stabilnym środowisku potencjały czynnościowe o niezmiennym kształcie. Ta właściwość pozwala na rozseparowanie w nagraniu potencjałów czynnościowych pochodzących od różnych neuronów. Jest to o tyle istotna informacja, że mówi czy obserwuje się np. działalność pojedynczej bardzo aktywnej komórki, czy też np. dwóch o dużej aktywności.

Jest co najmniej kilka sposobów pozwalających na separację potencjałów czynnościowych ze względu na ich kształt. Procedura ta określana jest jako sortowanie potencjałów czynnościowych. Sortowanie to jest de facto klastrowaniem potencjałów czynnościowych do skupisk. Każde ze skupisk odpowiada pewnemu uogólnionemu kształtowi potencjału czynnościowego.

Kilkaset potencjałów czynnościowych zarejestrowanych w jednym z nagrań.

Każdy potencjał czynnościowy widoczny na powyższym rysunku jest zdefiniowany przez 39 próbek, co przy próbkowaniu 24 KHz stanowi 1,625 ms. Wszystkie potencjały czynnościowe zostały na tym wykresie nałożone na siebie i wyrównane względem maksymalnej amplitudy. Można od razu zauważyć, że mamy tu do czynienia z dwoma różnymi klasami kształtu potencjału czynnościowego. Widać jest też od razu, że próbki z okresów czasowych w okolicy -0,5 ms, 0 czy 1 ms nie nadają się do rozróżniania tych kształtów. Najwygodniej jest w takim przypadku oprzeć klastrowanie o wyniki dostarczone przez metodę głównych składowych (PCA) lub na niskoczęstotliwościowych współczynnikach falkowych.

Potencjały czynnościowe rozseparowane według kształtu

Analiza tła sygnału

Sygnał pozyskany z mikrorejestracji, oprócz zawartych w nim potencjałów czynnościowych zawiera też znaczne zaszumienie stanowiące jego tło. Komórki nerwowe znajdujące się w promieniu 50 μm od styku elektrody są wyraźnie rejestrowane i stanowią źródło obecnych w sygnale potencjałów czynnościowych. Aktywność neuronów znajdujące się w dalszej odległości odpowiedzialna jest za szum tła. Szum tła jest zatem miarą ilości i aktywności komórek nerwowych znajdujących się już w nieco szerzej rozumianym otoczeniu elektrody.

Jak zostało wspomniane w poprzedniej sekcji, amplituda potencjałów czynnościowych jest co do wartości bezwzględnej znacznie większa niż szum tła. Wynika to wprost z faktu, że komórki których potencjały czynnościowe są dobrze rejestrowane znajdują się znacznie bliżej elektrody. Jeżeli zatem odrzucimy z amplitudy pewien procent próbek o największych wartościach bezwzględnych, otrzymamy próbki, które zawierają już tylko aktywność tła. Te z nich o największej bezwzględnej wartości będą zatem wskaźnikiem głośności samego tła sygnału.

Załóżmy, że odrzucamy 20% próbek o najwyższych bezwzględnych wartościach. Wówczas najwyższa bezwzględna wartość amplitudy w pozostałych próbkach to po prostu 80ty percentyl modułu amplitudy.

Rozkład modułu amplitudy dla nagrania pochodzącego z STN

Łatwo jest zauważyć na powyższym rysunku, że wysokie amplitudy pochodzące od potencjałów czynnościowych znajdują się za 95 percentylem. Osiemdziesiąty percentyl jest zatem wartością bezpieczną o tyle, że z całą pewnością jego wartość wynika tylko i wyłącznie z szumu tła. Inne wskaźniki, które mogą być użyteczne w szacowaniu aktywności tła, to wartość średniej kwadratowej (RMS) czy moc tła sygnału rozpatrywana w różnych zakresach częstotliwości. Moc tła może być w tym przypadku obliczana zarówno z wyników transformaty fourierowskiej jak i falkowej.

Wyniki analizy i ich interpretacja

Wysoka aktywność wewnątrz STN znajduje swoje odzwierciedlenie zarówno w cechach, które można uzyskać z analizy potencjałów czynnościowych jak i tych uzyskiwanych z analizy tła.
W stosunku do przylegających obszarów mózgu, nagrania z STN cechują się:

Grafika pokazuje przebieg wartości różnych percentyli modułu amplitudy obliczonych dla nagrań uzyskanych z przebiegu pojedynczej elektrody. Elektroda prowadziła rejestrację na głębokościach od -10000 µm (-10 mm) do +5000 µm (+5 mm). Ujemne głębokości oznaczają pozycję elektrody nad spodziewaną lokalizacją STN, dodatnie poniżej STN.
Łatwo jest dostrzec, że STN rozpoczyna się gwałtownym wzrostem aktywności tła na poziomie -3000 µm i kończy się na głębokości +2000 µm. Im wyższy percentyl zostaje użyty, tym wyraźniej widoczne są granice STN. Po obniżeniu aktywności w okolicy +3000 µm następuje ponowny jej wzrost związany z wejściem elektrody w kolejną strukturę znajdującą się poniżej STN.
Przegląd wartości percentyli na kolejnych głębokościach

Na podstawie cech uzyskanych z analizy wystąpień potencjałów czynnościowych oraz tła sygnału stworzony został klasyfikator typu losowy las (Random Forest). Klasyfikator identyfikuje nagrania pochodzące z STN z 90% trafnością. Nagrania pochodzące spoza STN identyfikowane są z 98% skutecznością.

Zastosowanie kliniczne

W 2013 roku stworzone zostało oprogramowanie realizujące proces obliczania odpowiednich cech oraz wykonujące śródoperacyjną klasyfikację danych z mikrorejetracji. Aplikacja pozwala w sposób powtarzalny identyfikować optymalną trajektorię dla stymulującej elektrody w oparciu o zapisy z mikrorejestracji. Oprogramowanie to, jest obecnie wykorzystywane w czasie zabiegów neurochirurgicznych przeprowadzanych w Instytucie Psychiatrii i Neurologii w Warszawie.

Zdjęcie wykonane na sali operacyjnej w Instytucie Psychiatrii i Neurologii w Warszawie.
Na pierwszym planie K. A. Ciecierski przy komputerze realizującym klasyfikację nagrań uzyskanych z mikroelektrod.

Ostatnia aktualizacja: marzec 2014.